Unter Skoliose versteht man die schmerzhafte seitliche Verbiegung der Wirbelsäule, die nicht mehr vollständig gerichtet werden kann. Langwierige Behandlungsphasen, um die Symptome zu lindern, prägen die Kindheit der kleinen Isabella. Nach der Schulzeit besucht sie zunächst eine Modeakademie in Rom, ist für ihren Vater als Kostümdesignerin tätig und schreibt für eine italienische Frauenzeitschrift. Mit ihrem Engagement für das Recht auf Abtreibung nimmt sie frühzeitig eine offensive Haltung in einer Debatte ein, welche die damalige italienische Öffentlichkeit tief spaltet.

Für das Englischstudium zieht sie 1972 nach New York und heuert dort als Auslandskorrespondentin für das italienische Staatsfernsehen RAI an. Bei einem Interviews für den Sender lernt sie den italo-amerikanischen Regisseur Martin Scorsese kennen und lieben. Das Paar heiratet im Jahr 1979.

Nach der dreijährigen Ehe mit Scorsese heiratet sie 1983 Dressman Jonathan Wiedemann. Das Paar bekommt eine Tochter, trennt sich aber nach zwei Ehejahren bereits wieder. Kein Grund zur Trauer, denn bald darauf kreuzt ihr Weg den des amerikanischen Kultregisseurs David Lynch. Zusammen realisieren sie im Jahr 1986 "Blue Velvet", worin Rossellini die misshandelte Nachtclubsängerin Dorothy Vallens spielt. Mit ihrer überzeugenden Darbietung erregt sie erstmals die Aufmerksamkeit der internationalen Kinowelt. Doch nicht nur die Filmwelt hat ein Auge auf die schöne Isabella geworfen, denn auch Lynch verliebt sich in seine Hauptdarstellerin - die Beiden werden bald ein Paar.