Sein Spielfilmdebüt feiert er ebenfalls im Jahr 1996, nämlich in Nicolas Winding Refns Actiondrama "Pusher", in dem er den rauschgiftsüchtigen Tonny spielt. Von 2000 bis 2004 ist er in der preisgekrönten dänischen Fernsehserie "Unit One - Die Spezialisten" zu sehen, was zur Steigerung seines Bekanntheitsgrades in Skandinavien beiträgt. Die fruchtbare Zusammenarbeit mit der dänischen Dogma-Regisseurin Susanne Bier in dem Beziehungsdrama "Open Hearts" zeigt den Facettenreichtum Mikkelsens. Ein Beleg dafür ist auch seine Rolle als debiler, durchgeschwitzter Metzger mit hoher Stirn in Anders Thomas Jensens Tragikomödie "Dänische Delikatessen". Der Resozialisierung von Strafhäftlingen verschreibt er sich als Pfarrer Ivan in "Adams Äpfel". Von grenzenlosem Optimismus beseelt, merkt Ivan das er einer Lebenslüge aufsitzt und sich im Grunde selbst betrügt. In Biers für den Oscar nominierten Familiendrama "Nach der Hochzeit" aus dem Jahr 2006, mimt er einen Aussteiger, der in Indien seinen Frieden gefunden hat, bevor ihn seine europäische Vergangenheit wieder einholt.

Ein Grund weshalb Mikkelsen sich der Schauspielerei verschrieben hat ist unter anderem Martin Scorseses eindringliche Charakter- und Milieustudie "Taxi Driver" aus dem Jahr 1976. Tief beeindruckt von dem Werk beginnt er sich für Filme zu interessieren. Mit dieser Inspirationsquelle steht er innerhalb seiner Gilde nicht alleine da. Untypisch für einen erfolgreichen Schauspieler ist allerdings der Umstand, dass er seit 1987 mit der dänischen Choreographin Hanne Jacobsen verheiratet ist. Dauerhafte Beziehungen sind in der Branche nicht üblich. Das Paar lebt in Kopenhagen und hat zwei Kinder. Mads älterer Bruder Lars ist in Dänemark ebenfalls ein bekannter Schauspieler. Ähnlich wie US-Schauspielkollege Brad Pitt wird Mads von einigen Medien auf sein Aussehen reduziert, seiner Rollenauswahl liegt es sicher nicht. Hin und wieder nutzt er den schmeichelnden Nebeneffekt für seine Zwecke, beispielsweise wenn er als Werbegesicht für eine Kollektion eines schwedischen Modeunternehmens posiert. Doch eins ist klar: gut aussehen reicht nicht.