Schon vor ihrem Engagement bei "Emergency Room" ergattert Maria Bello eine Rolle in einer Fernsehserie. Als Geheimagentin agiert die blonde Mimin in "Mr. & Mrs. Smith" (1996) an der Seite von Scott Bakula und beweist als toughe Geheimagentin, dass sie nicht nur gut aussieht, sondern auch ebenso schlagkräftig sein kann. Die Serie floppt und wird nach neun Episoden eingestellt. Der Grundstein für eine erfolgreiche Schauspielkarriere ist dennoch gelegt. Schon im darauffolgenden Jahr sieht man Bello zum ersten Mal in der wohl bekanntesten Notaufnahme der Fernsehwelt: Dabei wird sie von den "Emergency Room"-Produzenten zunächst für ein drei Episoden währendes Gastspiel verpflichtet. Als engagierte Kinderärztin Dr. Anna Del Amico kann sie die Macher der Serie jedoch von sich überzeugen, so dass man sie kurzerhand in die Riege der Hauptdarsteller aufnimmt. Der Darstellerin genügt es nicht, sich auf dem ersten Erfolg auszuruhen. Bereits nach einem Jahr legt sie den weißen Arztkittel ab, um sich nach neuen Herausforderungen umzuschauen. Klar ist für Maria, dass sie auf die große Leinwand will.

Im Jahr 2003 ist es dann soweit: Im Zockerdrama "The Cooler - Alles auf Liebe" kann Bello zeigen, was für eine grandiose Darstellerin in ihr steckt. Zwar liegt William H. Macy voll und ganz im Fokus der brillanten Verliererstudie, jedoch trägt sie mit ihrem authentischen Spiel erheblich zur Glaubwürdigkeit der recht schrägen Geschichte bei. Lohn der Mühe ist ihre erste "Golden Globe"-Nominierung. Als David Cronenberg sie für sein vielschichtiges Gangsterdrama "A History of Violence" (2005) auswählt, erobert sie die Herzen der Kritiker schließlich vollends. Sie sind begeistert von der Entschlossenheit und der Verletzlichkeit, die Bello als Ehefrau eines ehemaligen Gangsters zum Ausdruck bringt. Auch für diese Rolle wird sie für den "Golden Globe" nominiert.